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為何要關注抗體藥物的糖基化修飾?

來源: | 2017-11-26 11:40:21 | 人氣:

導讀: 在眾多的蛋白質翻譯后修飾中,糖基化修飾是最重要和最復雜的修飾之一,也是評價抗體的關鍵質量屬性之一。單抗藥物功能的實現與其糖基化修飾密切相關,糖基化修飾會影響蛋白的性


在眾多的蛋白質翻譯后修飾中,糖基化修飾是最重要和最復雜的修飾之一,也是評價抗體的關鍵質量屬性之一。單抗藥物功能的實現與其糖基化修飾密切相關,糖基化修飾會影響蛋白的性能,如構象、穩定性、溶解度、藥物代謝動力學、活性及免疫原性。本文中,筆者就糖基化及其對抗體藥物的穩定性/半衰期、安全性及生物活性進行了簡要概述。

糖基化是蛋白質重要的翻譯后修飾之一,根據糖基化的修飾位點可將糖基化分為N位糖基化和O位糖基化。N位糖基化位于Asn-297,寡糖中的N-乙酰氨基葡萄糖與天冬酰胺殘基上的酰胺氮連接修飾蛋白,起始于內質網完成于高爾基體;O位糖基化由寡糖中的N-乙酰半乳糖與絲氨酸或蘇氨酸殘基上的羥基連接修飾蛋白,在高爾基體完成。

動物細胞分泌的免疫球蛋白中N位的糖基化是最普遍的糖基化修飾,同時也是研究最多的一種糖基化修飾。以IgG1為例,其重要的糖基化修飾位點位于Fc端,且根據其末端精細結構(長度、分支及單糖排列)的不同又可分為復合型、雜合型和高甘露糖型,如圖1所示。

圖1 單抗中N位糖基化的位置(左)及其三種主要類型(右)

(圖表來源于參考文獻1)

在圖1中可以看到IgG1的糖基化修飾為復合型,其糖基化以巖藻糖(Fuc)為核心,再由N-乙酰氨基葡萄糖(N-GlcNAc)分出兩條等長的分支,其分支上伴以甘露糖(Man)、半乳糖(Gal)和唾液酸(Sia),由此構成IgG1的Fc端N位糖基化。根據兩條分支中的單糖不同,可將IgG1的糖基化修飾類型分為表1中的不同糖型,正是由其糖型的不同導致單抗的免疫原性、生物活性、藥物動力學等的不同。

表1 IgG1的Fc端糖基化修飾類型

注:N-Acetylneuraminicacid,N-乙酰神經氨酸即為唾液酸;

表格來源于參考文獻3。

不同的糖基化修飾對抗體的穩定性和半衰期、安全性及生物活性具有不同的影響,下面進行一一敘述。

1

穩定性和半衰期

蛋白糖基化修飾最明顯的作用就是其可以增加蛋白的穩定性及溶解度。有研究表明,糖基化可以通過隱藏蛋白與蛋白酶的結合位點而保護蛋白。Rudd等發現,N-糖基化對鄰近多肽的位阻保護是由于糖基化與親水性氨基酸形成了氫鍵。糖基化修飾還可以阻礙蛋白酶與抗體的結合,從而增加抗體的穩定性。

糖基化中的唾液酸糖型可以延長血清中的糖蛋白的存在時間。當糖蛋白的糖鏈在半乳糖修飾終止時或去唾液酸化后,則其便可以被唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)識別,從而導致半衰期的大幅減少。位于肝細胞表面的ASGPR不能識別全唾液酸化的糖蛋白,但當其隨著血液循環時會被血液中的非特定唾液酸酶去唾液酸化,祼露的半乳糖糖基可以被ASGPR識別,糖蛋白被降解。還有研究稱高甘露糖型會降低血清中抗體的半衰期。

Junttila等的研究發現巖藻糖化對IgG1的半衰期具有影響,與正常的曲妥珠單抗相比,巖藻糖化的曲妥珠單抗的藥物代謝動力學發生了改變,從而導致其半衰期適度降低。

一般情況下,藥物在人體內穩定性越高、半衰期越長,則會發揮更大的效力。就抗腫瘤藥物,如果藥物穩定性較高、半衰期較長,臨床治療時的給藥量可以適當降低、給藥間隔也可設計的更長,而達到的效果一樣。但隨著藥物在人體內的穩定性及半衰期增加,由于潛在的脫靶可能,藥物的安全性也將成為需要考慮的因素之一。


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